Productivité en hausse dans la R&D

La direction prise vers une science de pointe et l’attention portée aux besoins non satisfaits des patients ont accru la productivité de la R&D de Novartis en 2008.

La tâche des chercheurs de Novartis est ardue: entre 2000 et 2008, la FDA a approuvé plus de nouveaux médicaments de Novartis que de toute autre grande société pharmaceutique. Grâce à son approche de la R&D innovante, le portefeuille de produits de Novartis demeure un des plus solides du secteur, fort de 152 projets en cours de développement clinique. Nombre de ces nouveaux médicaments pourraient devenir des références ou créer de nouvelles normes en matière de soins.

Les Instituts Novartis pour la Recherche Biomédicale (NIBR), l’organisation internationale de Novartis pour la recherche médicamenteuse, ont mené en 2008 dix essais cliniques réussis de preuve du concept (PoC). «Nous pensions que nous n’atteindrions ce nombre (de PoC) qu’en 2012», explique Mark Fishman, président des NIBR. «Nous devrions pouvoir maintenir ce rythme. Mais la découverte de médicaments reste une activité très délicate et des hauts et des bas demeureront. Pour nous, il ne s’agit pas tant de multiplier le nombre de médicaments que d’offrir des médicaments de qualité unique.»

Les clés du succès
Selon Mark Fishman, le nombre élevé de PoC positifs observés ces dernières années s’explique par le talent dont font preuve plus de 5000 chercheurs et médecins au service des laboratoires des NIBR à travers le monde. Ils ont toute la latitude d’explorer de nouvelles voies scientifiques mais le choix des projets fait l’objet d’une grande rigueur fondée sur des cahiers des charges exigeants.

«Nous évaluons chaque projet potentiel par rapport au besoin médical non satisfait et le degré de difficulté à obtenir des résultats scientifiques probants, c.-à-d. si le mécanisme de la pathologie est bien compris,» explique Mark Fishman. «Un besoin non satisfait ne se calcule pas en termes de taille de marché. Il s’agit de patients, même en nombre réduit, qui attendent désespérément de l’aide. Mais nous ne pouvons pas seulement fixer nos objectifs en fonction des espoirs; nous allons là où nous comprenons les mécanismes des pathologies, sachant que nous avons des chances de réussite.»

Objectif stratégique: les produits biologiques
25% des projets dans le portefeuille préclinique des NIBR concernent des produits biologiques ou issus d’organismes vivants et utilisés pour le traitement ou la prévention de pathologies humaines. Les produits biologiques constituent un objectif stratégique de la R&D de Novartis. En juillet 2008, le Groupe a réajusté l’orientation de développement de Novartis Biologics afin d’exploiter pleinement les capacités des produits biologiques et d’accélérer le développement de ces médicaments vers les applications cliniques. Deux types de traitement qui ont produit des PoC positifs l’année dernière concernaient des anticorps monoclonaux, des versions artificielles conçues en laboratoires de protéines naturelles capables de localiser et de se fixer à des substances du corps.

« Notre défi ne consiste pas seulement à produire davantage de médicaments, mais également à les rendre innovants. Nous aurions peiné à atteindre un tel niveau de productivité en termes de nouveaux candidats médicaments si nous n’avions pas mis l’accent sur les thérapies biologiques», explique Mark Fishman.

«Les découvertes autour des produits biologiques utilisables en clinique surgissent plus tôt que celles dérivant des composés traditionnels de faible poids moléculaire. Leur chance de survie au cours des essais cliniques est plus élevée que celle des composés de faible poids moléculaire, ce qui s’explique probablement par le fait que des thérapies comme celles des anticorps monoclonaux ont des cibles plus spécifiques», ajoute-t-il.

Enfin et surtout, Mark Fishman évoque «les relations extrêmement efficaces, cordiales et de collaboration intensive parmi la R&D, scellées par un accord concernant la stratégie fondamentale.» La façon dont les nouveaux médicaments font l’objet d’une application clinique chez Novartis illustre parfaitement l’esprit d’entente qui règne.

Nécessité d’accélérer le développement
Trevor Mundel, directeur mondial du Développement Pharma et ancien directeur de la médecine translationelle, est l’un des architectes de la stratégie en matière de PoC, qui constitue un autre élément clé de la coordination avec les NIBR. «Des études comparatives montrent que Novartis est la société du secteur la plus rapide pour atteindre des résultats PoC avec une avance significative», explique Trevor Mundel. «Cependant, même si la médecine translationnelle nous a amenés bien plus loin que nous ne l’étions auparavant, nous ne connaîtrons la totalité de son impact qu’une fois que nous nous serons attaqués à toutes les pièces du puzzle. Nous devons assouplir et alléger nos approches dans les dernières phases de développement.»

Trevor Mundel est convaincu que les progrès les plus importants seront réalisés lors des études de la phase II (qui teste les fourchettes de doses des nouveaux médicaments et donne des premières indications quant à l’efficacité qui seront confirmées lors des essais pivots de la phase III). Ces dernières années, les essais de phase II ont toutefois pris de l’ampleur, ils sont souvent plus étendus et durent plus longtemps que les essais pivots de phase III. «Et les taux d’échec de phase II dans le secteur sont très élevés, flirtant avec les 80%, selon les chiffres des dernières études comparatives», ajoute-t-il. «Tout le secteur fait face au trou noir de la phase II.»

Accélération des projets: modélisation et simulation
Novartis fait mieux que la moyenne du secteur grâce à sa stratégie PoC (qui écarte en amont les médicaments non efficaces). Celle-ci impose toutefois des défis: «Généralement, nos études de PoC sont menées avec des groupes de patients relativement petits, de sorte que nos données sont éparses. Comment les projeter dans des programmes à grande échelle?» s’interroge Trevor Mundel.

La réponse traditionnelle serait une vaste étude coûteuse de phase IIB. Chez Novartis, l’équipe Modélisation et Simulation (M&S) propose une alternative plus souple. «La modélisation et la simulation sont une passerelle entre ce que nous faisons dans un premier temps en terme de développement exploratoire et les tests de confirmation», explique Trevor Mundel.

Les modélisateurs construisent, à partir de données réelles de patients, de la documentation scientifique et des études précliniques, des modèles reproduisant l’action d’un médicament sur certaines parties du corps présentant une pathologie qui servent à prévoir les réponses obtenues face à l’action du médicament dans la durée.

Dans certains programmes, la modélisation et la simulation constituent parfois un tremplin permettant de passer directement de l’étude PoC à la phase III.

Un composé PoC modélisé
Le programme de l’ACZ885 illustre comment les modélisateurs extrapolent des données éparses issues d’études PoC préliminaires pour en tirer des prévisions concernant des populations de patients de plus grande échelle ou de pathologies différentes. Suite à une étude PoC préliminaire en 2005 sur le traitement de patients souffrant du syndrome de Mückle et Wells, une maladie inflammatoire rare, l’équipe M&S a calculé qu’une simple injection toutes les huit semaines permettrait de soutenir le contrôle du passage de l’IL-1 bêta et de maintenir les patients en rémission complète.

En application de ces prévisions (données de quatre patients), les essais sur l’ACZ885 ont confirmé ces résultats. Après une rémission complète à la suite d’une seule injection d’ACZ885, 31 patients ont été sélectionnés au hasard pour recevoir trois injections supplémentaires d’ACZ ou des injections de placebo, à huit semaines d’intervalle, dans les six mois qui ont suivi.

L’équipe M&S avait prévu qu’aucun des patients recevant de l’ACZ ne souffrirait de pous-sées ou d’une récidive active de la maladie, alors que plus de 90% du groupe de contrôle souffriraient de poussées. En réalité, aucun des patients traités à l’ACZ n’a souffert de poussées, alors que 81% du groupe de contrôle a subi des récidives.

Ces données ont servi de base aux demandes d’enregistrement de l’ACZ885 soumises aux autorités en Europe et aux Etats-Unis à la fin de l’année dernière, soit plusieurs mois avant la date prévue.

Poursuite de l’élan en 2009
L’ACZ885 est l’un des treize traitements prometteurs dont les délais de développement ont été largement réduits, sans augmentation incrémentielle des ressources. Plusieurs projets dont le développement est en constante accélération franchiront des étapes importantes en 2009 et, simultanément, de nouveaux programmes gonfleront les rangs, portant le nombre de projets
à quinze.

«L’accélération constitue un test pour notre organisation et de ses processus», explique Trevor Mundel. «Il est toujours possible de disloquer le système et de mettre les ressources suffisantes dans un ou deux programmes. Mais lorsque le nombre de programmes est de quinze, il faut mettre en place des processus adaptés permettant de soutenir l’accélération. Beaucoup de choses se passent actuellement, les gens se rendront compte de la situation actuelle et de l’efficacité de notre R&D», ajoute Trevor Mundel.

Domaines thérapeutiques

Le développement d’un médicament